BRAF抑制剂达拉非尼（DaBRAFenib）和MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合方案用于治疗BRAF V600 E突变的黑色素瘤（还包括V600K突变），甲状腺未分化癌和非小细胞肺癌。
发热（体温≥38℃）是达拉非尼和曲美替尼联合方案最常见的不良反应，在治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验中，57%的患者出现发热（所有级别），17%的患者出现严重的发热反应或任何严重程度的发热，并伴有严重的发冷或寒战、低血压、脱水、肾功能衰竭或昏厥。伴有严重寒战/发冷的发热发生率为0.4%，伴有脱水为1.8%，伴有肾功能衰竭为0.5%，伴有晕厥为0.7%。
达拉非尼和曲美替尼联合方案相关性发热的中位发生时间为第四周，中位持续时间3-9天，约一半的发热患者出现三次或更多次的发热事件。发热与患者的基线特征和临床疗效均无显著相关。
达拉非尼和曲美替尼联合方案相关性发热的发生比例明显高于达拉非尼单药（25–33%）和其它BRAF和MEK抑制剂，比如维莫非尼（Vemurafenib）+考比替尼（Cobimetinib）（29%）和康奈非尼（Encorafenib）+比美替尼（Binimetinib）（18%）。曲美替尼的单药临床研究中并无报道有药物相关性发热，而达拉非尼的血药浓度在和曲美替尼联合时并没有发生显著变化，这里面的发生机制仍不清楚。
发热分级标准
按CTCAE第5版标准，不良反应共分为5级：
1级:轻度；无症状或轻微症状；仅为临床或诊断所见；无需治疗。
2级:中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限。
3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限。
4级:危及生命；需要紧急治疗。
5级:与不良事件相关的死亡。
注：工具性日常生活活动指做饭、购买杂货或衣物、使用电话、理财等。自理性日常生活活动指洗操、穿脱衣、吃饭、如厕、服药等，并未卧床不起。
发热反应的管理措施
※说明书中的推荐措施
（1）如果患者体温≥38℃且≤40℃（1-2级），暂停曲美替尼和达拉非尼，直至发热缓解。然后，以原剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
（2）如果患者体温＞40℃（3-4级）或发热合并发寒颤、低血压、脱水或肾功能不全时，暂停曲美替尼和达拉非尼，直至发热缓解24小时后。然后，以低一级剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗或永久停药。
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/202806s023lbl.pdf
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/204114s023lbl.pdf
※COMBI-Aplus研究
COMBI-APlus研究（NCT03551626）是一项关于达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗开放标签的IIIb期研究，以评估适应性发热管理策略的影响，入组了552例BRAF V600E/K突变术后Ⅲ期黑色素瘤患者，接受1年口服达拉非尼（150mg每天两次）联合曲美替尼（2mg每天1次）的治疗。
适应性发热管理策略：如果患者体温≥38℃，或即使患者体温＜38℃，但有发热综合征（寒颤、僵硬、盗汗或流感样症状），医生怀疑发热复发时，暂停曲美替尼和达拉非尼，并使用退烧药如非甾体类抗炎药(NSAIDs)（比如布洛芬）或对乙酰氨基酚（泰诺林），如果不见效，考虑使用糖皮质激素。当患者体温＜38℃而且症状缓解后持续24小时以上后，以原剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
研究结果：374例（67.8%）患者发生发热（所有级别），1级194例（35.1%），2级159例（28.8%），3级15例（2.7%），6例4级（1.1%）。第一次发热发生的中位时间为22天，中位持续时间为2天。因发热，达拉非尼暂停比例为61.6%，减量比例为5.8%，曲美替尼暂停比例为60.9%，减量比例为4.3%。共44例（8.0%）患者发生3/4发热、因发热住院或永久停药，显著低于COMBI-AD研究中的比例（20.0%），达到首要研究终点。一年无复发生存率也不弱于COMBI-AD研究（91.8% Vs 88%）。
DOI:10.1016/j.ejca.2021.12.015
※2021年加拿大共识
发热综合征: 体温≥38℃和或寒颤、僵硬、盗汗±流感样症状（肌肉酸痛和疲劳等）。严重/复杂的发热综合征:需要住院的发热，或2级以上的脱水、低血压、肾功能不全、意识模糊、呕吐（无感染等其它原因）。
复发的发热综合征：发热综合征缓解后恢复服药后再次发生相关症状。
连续的发热综合征：一个月内出现三次以上的发热综合征，每次均经历了停药→缓解→恢复治疗的过程。
首次发热综合征的管理
（1）应在治疗前告知患者和家属相关信息，达拉非尼和曲美替尼相关性发热是常见的，一般不会导致永久停药，暂停给药是必要和安全的。
（2）发热综合征首次发生时，达拉非尼和曲美替尼都应暂停，仅暂停达拉非尼是不够的。
（3）发热综合征首次发生时，需要时使用退烧药，非甾体类抗炎药(NSAIDs)（比如布洛芬）或对乙酰氨基酚（泰诺林），布洛芬和泰诺林可以轮流使用。
（4）对于严重/复杂的发热综合征，应完成临床评估，血液检查（全血球计数、肌酐、电解质和肝功能检查等）和感染检查。对于不复杂的发热综合征，如果在暂停给药以及退烧治疗后48小时后仍无缓解，也应完成临床评估，血液检查（全血球计数、肌酐、电解质和肝功能检查等）和感染检查。
除非感染或3-4级中性粒细胞减少，不推荐常规使用抗生素。鼓励以口服方式补充液体。
（5）暂停给药期间，应每隔2天联系患者，或者根据临床判断确定的时间间隔。
（6）对于不复杂的发热综合征，症状缓解和停用退烧药24小时后，以原剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
（7）对于严重/复杂的发热综合征，症状缓解和停用退烧药24小时后，以低一级剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
（8）对于无感染的发热综合征，如果暂停给药和使用退烧药48后，症状仍无缓解，可考虑使用糖皮质激素。对于严重/复杂的发热综合征，如果确认感染，应考虑使用抗生素。
复发的发热综合征的管理
（1）首次发热综合征缓解三周以上后，再次发生发热综合征（不属于严重/复杂）时，暂停曲美替尼和达拉非尼，需要时使用退烧药。症状缓解和停用退烧药24小时后，以原剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
（2）首次发热综合征缓解三周以内，再次发生发热综合征（不属于严重/复杂）时，暂停曲美替尼和达拉非尼，需要时使用退烧药。症状缓解和停用退烧药24小时后，恢复曲美替尼和达拉非尼治疗，并考虑糖皮质激素预防，或达拉非尼和曲美替尼间歇式给药，或先减量达拉非尼，如果没有改善，再减量曲美替尼。
（3）连续的发热综合征，暂停曲美替尼和达拉非尼，需要时使用退烧药。症状缓解和停用退烧药24小时后，恢复曲美替尼和达拉非尼治疗，并考虑糖皮质激素预防，或达拉非尼和曲美替尼间歇式给药，或先减量达拉非尼，如果没有改善，再减量曲美替尼。
（4）严重/复杂的发热综合征，暂停曲美替尼和达拉非尼，需要时使用退烧药。症状缓解和停用退烧药24小时后，以低一级剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗，并考虑糖皮质激素预防。
永久停药的条件
（1）不良反应严重时，考虑永久停药。
（2）减量和激素预防不见效时，考虑永久停药。
（3）任何发热管理策略均无法耐受时，考虑永久停药。
（4）曲美替尼和达拉非尼永久停药后，考虑换一种BRAF+MEK方案，比如Encorafenib+Binimetinib或Vemurafenib+Cobimetinib。
退烧药和激素剂量
（1）对乙酰氨基酚每4-6小时1克，每天不可超过4克。
（2）布洛芬每4-6小时400毫克，如果自行服药，每天不可超过1.2克，如果在密切观察下，每天不可超过3.2克。
（3）如果对乙酰氨基酚和布洛芬交替给药，二药剂量均应减量。
（4）激素预防剂量：泼尼松7.5-25mg每天，或地塞米松0.5-4mg每天，无发热症状保持1个月以上时开始逐步减量至停药。
（5）激素治疗剂量：泼尼松7.5-25mg每天，持续5天以上。
间歇给药方案
达拉非尼的半衰期约10小时，14天达到稳态浓度。曲美替尼的半衰期约5天，20天达到稳态浓度。
达拉非尼和曲美替尼连续服用12天，然后停药2天。
DOI: 10.3390/curroncol28050304
